我們的基因組提供了適當(dāng)生長(zhǎng)和發(fā)育的指令。數(shù)以百萬計(jì)的基因組開關(guān)(稱為增強(qiáng)子)控制著基因表達(dá)的位置和時(shí)間，從而確保我們一生中在正確的時(shí)間在正確的細(xì)胞中產(chǎn)生正確的蛋白質(zhì)。加州大學(xué)圣地亞哥分校助理教授艾瑪法利 (Emma Farley) 實(shí)驗(yàn)室的新研究表明，我們現(xiàn)在可以預(yù)測(cè)基因組中 DNA 的哪些單堿基對(duì)變化將改變這些指令并擾亂發(fā)育，從而導(dǎo)致額外的手指和心臟。我們現(xiàn)在擁有超過 50 萬人
我們的基因組提供了適當(dāng)生長(zhǎng)和發(fā)育的指令。數(shù)以百萬計(jì)的基因組開關(guān)(稱為增強(qiáng)子)控制著基因表達(dá)的位置和時(shí)間，從而確保我們一生中在正確的時(shí)間在正確的細(xì)胞中產(chǎn)生正確的蛋白質(zhì)。加州大學(xué)圣地亞哥分校助理教授艾瑪·法利 (Emma Farley) 實(shí)驗(yàn)室的新研究表明，我們現(xiàn)在可以預(yù)測(cè)基因組中 DNA 的哪些單堿基對(duì)變化將改變這些指令并擾亂發(fā)育，從而導(dǎo)致額外的手指和心臟。
我們現(xiàn)在擁有超過 50 萬人的基因組序列，并且還在不斷增加。這些基因組掌握著我們每個(gè)人如何成長(zhǎng)的關(guān)鍵，并有望實(shí)現(xiàn)針對(duì)個(gè)人自身基因構(gòu)成的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。然而，我們無法充分利用這些數(shù)據(jù)集，因?yàn)槲覀儾涣私饣蚪M的一個(gè)關(guān)鍵方面：增強(qiáng)子，它充當(dāng)控制我們的基因何時(shí)何地表達(dá)為蛋白質(zhì)的開關(guān)。大多數(shù)導(dǎo)致疾病的基因變異或突變都存在于這些增強(qiáng)子中。一個(gè)核心挑戰(zhàn)是確定增強(qiáng)子內(nèi)哪些序列變化重要，哪些不重要。到目前為止，查明此類因果增強(qiáng)子變異就像大海撈針一樣。
法利實(shí)驗(yàn)室在《自然》雜志上發(fā)表文章，通過實(shí)現(xiàn)預(yù)測(cè)增強(qiáng)子的哪些變化將導(dǎo)致數(shù)千種增強(qiáng)子和細(xì)胞類型的基因表達(dá)變化的能力來應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。這種預(yù)測(cè)因果增強(qiáng)子變異的能力植根于對(duì)增強(qiáng)子功能的深入理解。研究人員表明，增強(qiáng)子通過非常微弱地結(jié)合稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)來激活基因表達(dá)。遵守這一規(guī)則可確保增強(qiáng)子在正確的水平、地點(diǎn)和時(shí)間激活基因表達(dá)，從而激活蛋白質(zhì)生產(chǎn)。法利實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，我們的基因組中的單字母變化會(huì)加強(qiáng)增強(qiáng)子與轉(zhuǎn)錄因子的相互作用，從而導(dǎo)致增強(qiáng)子不適當(dāng)?shù)貑?dòng)基因表達(dá)，并在錯(cuò)誤的水平、時(shí)間和/或位置產(chǎn)生蛋白質(zhì)。因此，我們基因組內(nèi)增強(qiáng)子 DNA 的這些單字母變化對(duì)遺傳指令產(chǎn)生巨大影響，導(dǎo)致小鼠和人類產(chǎn)生額外的手指。
法利實(shí)驗(yàn)室確定了三個(gè)人類家族，其中此類突變會(huì)導(dǎo)致額外的手指，并能夠預(yù)測(cè)哪些突變會(huì)導(dǎo)致更多的手指和更嚴(yán)重的肢體缺陷。他們預(yù)測(cè)哪些增強(qiáng)子變體將改變基因組指令的能力不僅限于四肢，而且可以推廣到跨細(xì)胞類型和物種的數(shù)千個(gè)增強(qiáng)子。在《發(fā)育細(xì)胞》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)補(bǔ)充研究中，法利實(shí)驗(yàn)室表明，在被稱為海鞘的海洋動(dòng)物中，使心臟增強(qiáng)劑更強(qiáng)的單字母變化導(dǎo)致了第二顆跳動(dòng)心臟的發(fā)育。
精確定位改變基因組中編碼的發(fā)育指令的增強(qiáng)子變體是充分發(fā)揮基因組數(shù)據(jù)潛力以改善人類健康和實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目標(biāo)的關(guān)鍵。Farley 實(shí)驗(yàn)室在數(shù)千個(gè)增強(qiáng)子中發(fā)現(xiàn)，尋找使增強(qiáng)子變得更強(qiáng)的 DNA 堿基對(duì)變化，可以將其發(fā)現(xiàn)因果增強(qiáng)子變體的能力提高(最多)七倍。
“我們的研究說明了我們基因組中的一個(gè)關(guān)鍵漏洞：?jiǎn)螇A基對(duì)的變化使轉(zhuǎn)錄因子與增強(qiáng)子的結(jié)合甚至稍強(qiáng)，可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)育缺陷，”法利說，他是醫(yī)學(xué)院(醫(yī)學(xué)院)和分子生物學(xué)(生物科學(xué)學(xué)院)。“利用這些知識(shí)將使我們能夠更好地預(yù)測(cè)哪些增強(qiáng)子變異導(dǎo)致疾病，從而充分利用我們基因組的潛力來改善人類健康。”
法利是新創(chuàng)新者獎(jiǎng)和國(guó)家科學(xué)基金會(huì)職業(yè)獎(jiǎng)的獲得者，該獎(jiǎng)資助了這項(xiàng)工作。對(duì)于自然論文，這項(xiàng)工作的第一作者是加州大學(xué)圣地亞哥分校的兩名研究生 Fabian Lim(生物科學(xué))和 Joe Solvason(生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué))，以及博士后學(xué)者 Genevieve Ryan。他們得到了 Farley 實(shí)驗(yàn)室成員 Sophia Le、Granton Jindal、Paige Steffen 和 Simran Jandu 的支持。
